Gene network and negligible senescence (2015)

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Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda Elena Regina » 15/02/2017, 21:39

V. Kogan & al., 2015: Stability analysis of a model gene network links aging, stress resistance and negligible senescence. PDF

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Conclusions

In summary, we have provided a mathematical explanation for the dramatic variance in lifespans seen in the animal kingdom, relating this variance to genetic-network stability and resistance to stresses. We developed a model, which lets us define Gompertzian or “normal” aging as an exponential accumulation of gene-regulation abnormalities rooted in the inherent instability of gene networks occurring under most common circumstances, and causing a progressive loss of stress resistance along with the characteristic mortality increase with age. This, in turn, produces susceptibility to age-related diseases and hence can be viewed as causing their onset. We show that in a very well defined Gompertz limit only, when the mean lifespan of the species exceeds the mortality rate doubling time by a sufficiently large margin, the gene regulatory network instability occurs depending on the genetically encoded factors only irrespective of the environmental stresses, which is consistent with the programme of aging hypothesis. Ultimately, ever increasing number of regulatory errors is responsible for the death of an organism. This seems consistent with previously reported experimental mouse data indicating that epigenetic dysregulation contributes far more (by up to two orders of magnitude) to the loss of gene-expression integrity than somatic mutations alone. On the other hand, genetic networks of animals with better transcription fidelity or other mechanisms of genome-maintenance are not only more stress-resistant, but under specific conditions may become stable and produce the phenotypes we call negligible senescence. An even more important corollary is that the gene networks of extremely stress-resistant animals (extremophiles) can still be unstable, because network stability is determined by the value of the combined parameter R0 given by Eq. (6), and not directly by high c and δ rates.

The most important results of this study are Eq. (4), phenomenologically describing aging of a gene network, and the concept of fundamental genomic instability described by Eq. (6). We show that the lifespan of a species is determined by the stability of its most vulnerable gene network. Mathematically, there exist two types of solutions to Eq. (4), implying the possibility of both stable and unstable gene regulatory networks. We posit that the stable genomes correspond to negligibly senescent animals, which hence are robust with respect to environmental or endogenous noise. Although unstable gene networks exponentially accumulate gene expression errors and eventually disintegrate, the growth exponent is nevertheless small and the characteristic mean lifespans can be made sufficiently large and weakly dependent on genotoxic stress factors in the Gompertz limit. This may be an explanation of the apparent prevalence of Gompertzian aging in Nature. We are able to show that the lack of stability of realistic gene regulatory networks may manifest itself in experiments in the form of incomplete recovery of organisms experiencing strong stresses, which can be established by careful investigation of life histories of animals, such as fruit flies, surviving traumatic damage early in life. Since gene networks stability is naturally related to aging and can be favored in multiple ways, further research has the clear potential to create novel therapies to protect against the most morbid age-associated diseases, and perhaps even against aging itself.

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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 15/02/2017, 22:28

Sei tremenda! :P

Ho capito dove sta il punto che non focalizzi bene.

Non siamo ancora in grado di immortalizzare organismi multicellulari animali, né di evitare la senescenza replicativa precoce nei cloni per il motivo che siamo in grado di immortalizzare solo linee cellulari, non tutto l’organismo. E’ lo stesso problema alla base della terapia genica.

Sia per la terapia genica che per immortalizzare una cellula dobbiamo alterarne il genoma (nel primo caso introducendo un allele funzionante del gene malato, nel secondo caso introducendo un gene funzionale che, direttamente o indirettamente, faccia esprimere le telomerasi anche alle cellule somatiche). Per fare questo, la strategia che conosciamo al momento è utilizzare vettori virali.

Un vettore virale è un virus che nel suo genoma contiene il gene utile. I virus, una volta infettata la cellula, inseriscono una copia del proprio genoma nella sequenza genomica della cellula ospite (tale copia è detta provirus). Questa cellula ospite sarà quindi in grado di esprimere quel nuovo gene, purché sia efficace anche tutto il sistema promoter del gene. Anche se riusciamo a fare tutto questo, il nostro limite è che non riusciamo ancora a far infettare tutte le cellule dell’organismo di un animale. Dato che i virus sono specifici per un tipo cellulare (o alcuni tipi cellulari), perché il loro adsorbimento (penetrazione nella cellula) dipende dal legame con alcune molecole di superficie specifiche di tale/i tipo/i cellulare/i, con un virus possiamo infettare solo alcune linee cellulari.

Per risolvere il problema della terapia genica nell’adulto e della senescenza anticipata dei cloni, c’è bisogno che ogni cellula corporea, ogni tipo di tessuto, abbia ricevuto il gene utile, e che quindi tutte le cellule siano state infettate dal vettore virale. Non ne siamo ancora capaci, ed ecco perché per esempio la terapia genica è ancora in fase di sviluppo. E’ anche intuitivo che un processo come far infettare l’intero organismo da un virus, oltre ad essere una situazione difficile da ottenere, è un processo estremamente pericoloso! Un'alternativa sarebbe non intervenire nell’adulto, ma su un embrione ai primi stadi, in modo che siano poche le cellule da infettare (le quali poi daranno origine a tutte le altre cellule fino all’individuo adulto, già contenenti i geni utili). Ma questa cosa è ancora più pericolosa e piena di problematiche perché i virus, per definizione, sono devastanti se intervengono nell'embriogenesi e lo sono di più quanto più precoce è lo stadio embrionale.

Per il momento la terapia genica è quella che sembra più a portata di mano, almeno per quanto riguarda le malattie genetiche organo specifiche (es: le forme geneticamente determinate di diabete mellito). In questo caso infatti basterebbe fornire il gene utile solo alla specie cellulare che produce la proteina difettosa. Nel caso di queste forme di diabete per esempio basterebbe infettare solo le cellule beta del pancreas endocrino e fornire solo a loro l'apparato genico funzionante per permettergli di secernere adeguatamente insulina.

Nel caso di malattie genetiche sistemiche o dei cloni è indispensabile “curare” tutte le cellule dell’organismo ed è proprio questo che costituisce il nostro limite attuale.
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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda Elena Regina » 16/02/2017, 0:05

Esistono anche metodi non-virali, con vantaggi (produzione su larga scala e bassa immunogenicità) e svantaggi (bassi livelli iniziali di espressione genica e di trasfezione) rispetto ai metodi virali. E' inoltre possibile modificare geneticamente cellule staminali (SCGT) e gameti (GGT). Nella GGT, ad esempio, i gameti sono modificati con l'introduzione di geni funzionali nei loro genomi, con 2 vantaggi principali: 1) tutte le cellule dell'organismo contengono il gene modificato; 2) il cambiamento è ereditario. Obcurrere melius quam curare.

M. Tachibana & al., 2013: Towards GGT of inherited mitochondrial diseases. PDF
C. Bagnis & P. Mannoni, 1997: SCGT. PDF

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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 16/02/2017, 0:32

Questi metodi non virali per modificare il DNA non sono applicabili ai nostri casi. Non lo sono o perché si applicano su colture cellulari e non in vivo (perché troppo traumatici per le cellule di un tessuto in vivo), o perché sono applicabili in vivo ma non servono ad introdurre nuovo materiale genetico funzionante (che è proprio quello che serve a noi nei casi di sopra), ma ad alterare geni già esistenti. E questa alterazione consiste in un danneggiamento (quindi si tratta di modifiche non mirate) dei geni che promuovono la malattia. Insomma è il contrario dei nostri casi: voglio silenziare un gene, non attivarlo. Per il caso della senescenza replicativa nei cloni non vedo, almeno al momento, altre possibili strade se non l'utilizzo di vettori virali. Dico "possibili" strade perché per quanto mi riguarda, seguire queste strade (immortalità e clonazione umana) è qualcosa di probabilmente poco auspicabile nell'interesse dell'umanità.

Sì, posso modificare i gameti, ma questo che c'entra? Questo serve a creare individui sani, non a curare individui malati. Con la terapia genica io devo curare individui malati... E i gameti non riguardano il problema della clonazione. Nella clonazione si usa solo un gamete (l'ovocita) che tra l'altro è denucleato del pronucleo, quindi non è neanche "geneticamente" un gamete.
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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 16/02/2017, 1:26

Dato che siamo in argomento una cosa da dire la avrei...

Per quanto riguarda la clonazione io un'idea di percorso ce l'avrei. Non sarebbe neanche il caso di sponsorizzarla, ma sicuramente non è un'idea che è venuta in mente solo a me. Applicarla avrà sicuramente le sue difficoltà. Il problema nasce dal fatto che devo inserire in un ovocita un nucleo già diploide proveniente da una cellula di un individuo (quello da clonare) e che i cromosomi in tale nucleo avranno già un notevole accorciamento dei telomeri rispetto al nucleo di uno zigote nato dall'unione di due gameti. Di solito si utilizzano, se non sbaglio, nuclei di fibroblasti. Facendo una riflessione, la cosa che vedo "plausibile in teoria" sarebbe utilizzare il nucleo di una cellula della linea germinale ancora diploide. Le cellule della linea germinale che sono precedenti alle divisioni meiotiche sono ancora diploidi. Utilizzando il loro nucleo potrei clonare l'individuo da cui proviene la cellula avendo dei telomeri ancora intatti (perché presi dalla linea germinale che esprime telomerasi e che è una linea immortale). Ricreando cioè la stessa situazione, per quanto riguarda i telomeri, che si presenta in una normale fecondazione per anfigonia.

Poi ovviamente nel mettere in pratica un'idea come questa saltano fuori decine/centinaia di ostacoli pratici/tecnici, per cui partorire l'idea primaria, anche qualora questa fosse un'idea buona, è sempre solo il primo passo di una maratona.

Infine però ripeto ancora una volta: provate solo ad immaginare e a riflettere sulle conseguenze devastanti che avrebbero sul benessere dell'umanità le azioni di renderci immortali e di clonarci. La perifrasi che utilizzerei io per chiamare queste azioni è "abomini criminali contro l'umanità"!
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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda Elena Regina » 16/02/2017, 2:48

winny88 ha scritto:La perifrasi che utilizzerei io per chiamare queste azioni è "abomini criminali contro l'umanità"!

Perché?

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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 16/02/2017, 5:13

Eh, prova ad immaginare...

Innanzitutto la lotta che si genererebbe per accaparrarsi questi diritti di persona e che alla fine vincerebbero solo le persone più "potenti", poi l'esistenza di persone potenzialmente immortali, che vivrebbero secoli, l'aumento spropositato della vita media che si tradurrebbe in un aumento demografico inarrestabile se non attraverso il genocidio o la guerra, il caos che ne deriverebbe, l'impossibilità per i nuovi nati di inserirsi nelle società umane che diventerebbero praticamente prive di turn-over, unita al fatto che i nuovi nati sarebbero almeno in parte cloni di individui ancora in vita.

Tutte cose che sarebbero un importante passo verso un futuro apocalittico/postapocalittico; se non è un abominio e un crimine contro l'umanità questo... !?

E come ho già detto altrove, non sono un grande fan del postapocalittico, preferisco il fantasy medievale.

PS: se c'è qualcuno che non ha mai visto Ken il Guerriero... meglio che non lo veda mai! :-D
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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda Elena Regina » 16/02/2017, 23:39

Della serie: "Viva l'ottimismo"!
Jep Gambardella ha scritto:Sei un uomo oscuro.


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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 17/02/2017, 1:46

Eh, già... purtroppo il pessimismo riguardo le capacità dell'umanità di "scegliere tra ciò che è giusto e ciò che è facile" sa sempre tanto di realismo!

E comunque sì, e non sono neanche un semplice uomo oscuro...

Severus Piton ha scritto:L'Oscuro Signore NON si riposa!
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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda Elena Regina » 17/02/2017, 7:25

Gigi Marzullo ha scritto:Soccombere è più giusto o è più facile?

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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 17/02/2017, 8:21

Sì, però la frase a cui mi riferivo io è di un personaggio molto più illustre, autorevole, carismatico ed influente.

Albus P. Silente ha scritto:E' arrivato il momento di scegliere tra ciò che è giusto e ciò che è facile!
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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda Elena Regina » 17/02/2017, 18:43

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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 17/02/2017, 20:15

Era semplicemente un "sì" interiettivo.

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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda Elena Regina » 17/02/2017, 20:31

Soccombere è più giusto o è più facile?

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Re: Gene network and negligible senescence (2015)

Messaggioda winny88 » 17/02/2017, 21:10

E' una risposta abbastanza facile da dare secondo me. Soccombere è sicuramente più facile che giusto. Arrendersi è un atto di comodità, vigliaccheria e pigrizia. Continuare a combattere è un atto di coraggio e volontà perché è più difficile ed è quindi sicuramente la scelta più giusta.

Comunque, ripeto:

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